Autofagia

Proceso de la Autofagia

Los cambios en el metabolismo juegan un importante rol en la capacidad de la célula a adaptarse al estrés. Cuando el cuerpo es expuesto a diversas fuentes de estrés, la respuesta puede darse en una variedad de formas como, activando vías que promuevan la supervivencia a la muerte celular [1].

Cuando estímulos nocivos no son resueltos, la célula activa vías de señalización de muerte. La supervivencia de la célula depende de la capacidad de montar una respuesta apropiada frente al estrés ambiental o intracelular. La célula trata de defenderse y recuperarse de la agresión externa [2].

De acuerdo al nivel de estrés, la célula puede establecer diferentes tipos de mecanismos de defensa y estrategias de supervivencia. Si éstas estrategias no son exitosas, la muerte celular programada es activada, con el objetivo de eliminar el daño celular del organismo [2].

Una de éstas respuestas es la autofagia. Éste proceso es regulado por la vía de degradación lisosomal que mantiene la homeóstasis celular y actúa como un regulador que controla la calidad del citoplasma, eliminando proteínas que se agregan y organelos dañados, dentro de una vesícula con doble membrana, conocida como autofagosoma [1].

El proceso de autofagia comienza, cuando el autofagosoma maduro se fusiona con el lisosoma para formar un autolisosoma, dónde  el contenido citoplasmático es degradado [3]. Ésta vía de degradación controla muchos mecanismos fisiológicos y biológicos durante la patogénesis de diversas enfermedades.  Hallazgos recientes han mostrado que la autofagia es un proceso catabólico conservado en la mayoría de organismos eucariontes a la respuesta al estrés tal cual la limitación de nutrientes [4].

El descubrimiento de los genes relacionados a la autofagia en levadura inicialmente, ha mejorado el conocimiento de mecanismos moleculares involucrados en el control de la autofagia [4].

Este proceso es típicamente observado en células que están expuestas a estrés metabólico y terapéutico, incluyendo la limitación de factores de crecimiento, inhibición del receptor de la tirosina quinasa,  La vía de señalización de  la diana de rapamicina en células de mamífero o mTOR, limitación de nutrientes, isquemiainhibición de la degradación proteasomal y estrés a nivel del retículo endoplasmático [2].

En el caso de estrés en el retículo endoplasmático, se ha mostrado que la autofagia es inducida a través de la activación del sensor de la respuesta a proteínas desplegadas (UPR) IRE1 y la activación “downstream” de la quinasa c-Jun N terminal (JNK), el cual puede regular la disociación de Beclin-1 [5].

Beclin-1 es una proteína que es producto de un gen supresor de tumores y el homologo en mamíferos del gen 6 relacionado con la autofagia (Atg6) y forma un complejo multiproteínico con Vps34 [1] [3]. La ATGs regula varios en el proceso de autofagia [6]. Ellos forman diversos complejos proteínicos en pasos secuenciales controlando la formación del autofagosoma [6].

El complejo multiproteínico se une también con la fosfatidilinositol 3 – quinasa de clase II, UVRAG (UV irradiation resistance associated tumor suppresor gene),  y una quinasa miristilada (Vps, ó p150 en humanos) [2].

El complejo multiproteínico es requerido para la iniciación del autofagosoma. Cuando éste complejo se forma, Vps34 se activa y cataliza la generación de fosfatidilinositol 3 – fosfatasa, el cual es requerido para la nucleación de vesículas [2].

Las especies reactivas al oxígeno (ROS) puede ser una fuente común de estrés celular y de autofagia. La acumulación de ROS ha sido reportada como resultado de la inactivación de la cisteína proteasa ATG4, la cual causa la acumulación del precursor de la ATG8 – fosfoetanolamina requerida por el ROS para la iniciación de la formación del autofagosoma. En algunas circunstancias, la autofagia constituye una ruta alternativa a la muerte celular, mientras que en algunas circunstancias, es una ruta alternativa a la muerte celular [2] [1].

Recientemente, los científicos debaten sobre cuando la autofagia es protectiva o tóxica para las células. Las evidencias sugieren que tiene roles beneficiosos en el corazón bajo condiciones fisiológicas [2].

Se ha demostrado que la autofagia regula la renovación intracelular de proteínas y organelos en el corazón y protege contra estrés hemodinámico. En concordancia con éste reporte, la rapamicina, el cual induce la autofagia inhibiento mTOR, puede proteger el miocardio contra la isquemia/lesión por reperfusión [2].

Por otro lado, existe reportes contradictorios de la regulación negativa  de los factores de transcripción (ATF5 o ATF7). El uso de el siRNA previene el estrés inducido por la muerte celular, sugiriendo, que el nivel o el tiempo de la autofagia puede ser crítico para decidir el destino de la célula.

A un nivel molecular existe evidencias de comunicación entre la apoptosis y la autofagia, particularmente en relación con la familia Bcl-2. Éstas interrogantes requieren más estudios con el objetivo de describir los mecanismos y vías que involucran todos estos procesos

 

Referencias:

1) Goldsmith, J., Levine, B., Debnath, J. (2014) Chapter 2 – Autophagy and Cancer Metabolism. Methods in Enzymology Vol. 542 p. 25-57.

2) Fulda, S., Gorman, A. M., Hori, O., & Samali, A. (2010) Cellular stress responses: cell survival and cell death. International journal of cell biology, 2010.

3) Chen, Steve S.L., Ke, Po-Yuan (2014). Chapter 9 – Suppression of Innate Antiviral Immunity after Hepatitis C Virus Infection: Role of the Unfolded Protein Response and Autophagy. Autophagy: Cancer, Other Pathologies, Inflammation, Immunity, Infection, and Aging., p. 137-159

4) Besteiro, S., (2014) Chapter 12 – Autophagy in Parasitic Protists, Autophagy: Cancer, Other Pathologies, Inflammation, Immunity, Infection, and Aging, p. 185-195.

5) Vidal, R. L., Matus, S., Bargsted, L., & Hetz, C. (2014). Targeting autophagy in neurodegenerative diseases. Trends in pharmacological sciences.

6) Duque, T. L. A., Souto, X. M., de Andrade-Neto, V. V., Ennes-Vidal, V., & Menna-Barreto, R. F. S. (2013). Autophagic Balance Between Mammals and Protozoa: A Molecular, Biochemical and Morphological Review of Apicomplexa and Trypanosomatidae Infections.